Иммунная система может устать, когда ей приходится бороться с хронической инфекцией или таким заболеванием, как рак. Истощенные Т-клетки могут перестать функционировать должным образом, что еще больше затрудняет преодоление болезни. Недавно одобренная иммунотерапия может повысить изношенные иммунные системы, нарушая тормоза или контрольные точки на иммунной системе, вмешиваясь в LAG3, белок иммунной контрольной точки. Но ученые не знали точно, как функционирует LAG3, пока новое исследование не было опубликовано в Nature Immunology.
Хотя LAG3 широко исследовался, поскольку он обладает потенциалом модуляции иммунной системы, мало что было известно о его механизме.
«Это действительно был черный ящик”, — сказал соавтор исследования Дарио А.А. Виньяли, доктор философии, заслуженный профессор и вице-председатель иммунологии в Медицинской школе Университета Питтсбурга.
Изучая PD-1 и CTLA-4, две иммунные контрольные точки, ученые смогли создать ингибиторы иммунной контрольной точки более десяти лет назад. Они дают иммунной системе больше свободы действий и повышают функцию Т-клеток. Ингибитор иммунной контрольной точки LAG3 в настоящее время одобрен для использования у пациентов с меланомой, и в настоящее время тестируются 18 других ингибиторов LAG3. Благодаря последнему исследованию теперь мы также понимаем функцию LAG3.
“Я считаю, что это знаковое исследование», — добавил Виньяли. «Это поможет разработке новых терапевтических средств, нацеленных на LAG3”.
Существует несколько типов Т-клеток; некоторые из них могут привлекать другие иммунные клетки к месту инфекции, в то время как другой тип Т-клеток может непосредственно убивать раковые или вирусные клетки. Т-клетки имеют рецепторы, которые распознают антигены на поверхности клеток, которые должны быть выведены из организма. Когда Т-клетки истощаются, иммунный ответ замедляется из-за белков иммунной контрольной точки.
Т-клетки взаимодействуют с антигенпрезентирующими клетками через соединения, называемые иммунологическими синапсами, которые загружены рецепторами Т-клеток. Это исследование показало, что LAG3 не ингибирует Т-клетки напрямую, хотя он связывается с рецепторами Т-клеток.
“Вместо этого LAG3 использует рецепторы Т-клеток, чтобы добраться до иммунологического синапса”, — объяснил соавтор исследования Крег Уоркман, доктор философии, ныне доцент-исследователь в Питте.
Ученые определили, что по мере накопления LAG3 в этих иммунологических синапсах генерируются кислотные условия. Эта кислотность нарушает ассоциации между интерактивными молекулами, такими как CD4 на Т-клетках-помощниках и CD8 на Т-клетках-убийцах, и ферментом под названием Lck, который нарушает активацию и передачу сигналов Т-клеток.
Считалось, что взаимодействие между молекулами LAG3 и MHC класса II имеет решающее значение для функции LAG3 и было нацелено на препараты LAG3. Однако эта работа предполагает, что активность Т-клеток может быть подавлена независимо от того, присутствуют ли молекулы MHC класса II.
“Это исследование ставит под вопрос разработку LAG-блокирующей терапии”, — отметил Виньяли.
Это исследование может привести к более эффективным блокаторам LAG3. Он также может быть применим к иммунным заболеваниям, которые включают чрезмерное воспаление, но в этой причине активность LAG3 будет усилена для снижения иммунной активности.
